一袋细胞如何成为抗癌战士?CAR-T疗法详解

2017-11-16 13:23| 发布者: admin| 查看: 236| 评论: 0

摘要: 今年夏天,在经历了为期6个月,对身心都是严酷考验的8轮化疗之后,戴夫·马休斯(Dave Matthews)先生的淋巴瘤(lymphoma)对最好的化疗药物也没有了反应。对于大多数患者来说,这意味着终点的来临。医生告诉他,他的弥 ...

今年夏天,在经历了为期6个月,对身心都是严酷考验的8轮化疗之后,戴夫·马休斯(Dave Matthews)先生的淋巴瘤(lymphoma)对最好的化疗药物也没有了反应。对于大多数患者来说,这意味着终点的来临。

医生告诉他,他的弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)属于“难治性”。“我们以为化疗和癌症就够糟的了,”马休斯先生说:“不过当你听到‘难治性’这个词,你差不多猜得到这意味着什么。

只有8%的难治性DLBCL患者会继续对更多化疗有反应,其它患者会被送回家,伴随他们的只有如何在剩下的时间里控制疼痛的药物。这些患者平均只剩下7个月的时间。

马休斯把他的癌症比作“藏在体内的怪兽”。抗癌就像是一场他无法掌握结果的战争。现在,这只怪兽看起来就要赢得这场战争!然而,马休斯先生只有51岁,他经常锻炼,一直都很健壮,而且永远保持着积极的心态。

他不想就这么投降。

现在,有一个有可能反击的机会。

那还等什么?

美国最好的癌症研究所之一,Dana-Farber癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)和布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital)的医生告诉马休斯先生,他体内的免疫细胞已经不再知道如何与癌细胞作战。这些免疫细胞对淋巴瘤变得宽容,让肿瘤细胞在体内不受限制地增长壮大。有一项临床试验可能将这些细胞重新训练成为合格的战士。

医生说,在已经进行的临床试验中,大约1/3和马休斯患有同样癌症的患者在接受治疗三个月后,他们的癌细胞消失了(完全缓解)!同时超过75%的患者至少对疗法产生了部分反应(部分缓解)。

这一疗法需要将他的白细胞从体内取出,然后让它们踏上一个横跨美国的旅程,在洛杉矶旁边的工厂里,遗传工程师们将把这些细胞训练成肿瘤杀手。这些细胞会经过基因工程重新设计并且在培养箱中被呵护长大,然后它们会被冷冻保存,运送回波士顿,再通过静脉血管一滴滴回到他的身体里。

▲CAR-T细胞疗法的过程(图片来源:维基百科)

不过,医生也告诉他这种疗法也有很大风险。几个患者出现了无法控制的高烧,以及大脑的毒副作用而去世,而且这种疗法太新,以至于长期疗效和风险还没有得到确认。

马休斯先生和他的妻子黛安(Diane)听完医生的话,拿回厚厚一叠详细地记录这些信息的材料,从波士顿回到他们位于康涅狄格(Connecticut)的家中,仔细考虑并作出选择。

在一起已经三年了,他们曾经考虑过等到六个孩子(上一次婚姻给他们每人带来了三个孩子)都上完学之后再结婚。但是马休斯先生忽然被诊断出患有癌症。“那还等什么?”他们想,于是在他发现患有癌症六个月之后,他们举行了婚礼。

如今,清楚地知道“难治性”的所有含义,“那还等什么?”似乎越发切题了。

“对于我们来说,这是理所当然的决定,”马休斯先生说。

一小袋长途旅行的T细胞

今年八月份,马休斯先生接受CAR-T疗法的经历在布里格姆医院献血中心的一间小屋子里正式开始。医生先对他进行血液成分采集和分离。马休斯先生的两臂各插入一支静脉导管,将血细胞分离机(apheresis machine)连在中间。在随后的5个小时里,他全身的血液会从机器中流过两次,机器会过滤出T淋巴细胞。

▲布里格姆妇女医院(图片来源:维基百科)

最后,得到一个里装满了马休斯先生体内的T细胞的袋子,大小就像超市里卖的M&M巧克力豆的袋子差不多大小。这个袋子会迅速被送到Dana-Farber的实验室里,交给细胞移植专家Sarah Nikiforow博士和团队对细胞进行质量测试,确保T细胞的纯度。然后这些细胞被重新装入袋子,保存在冷藏箱里。

这时候需要快递员出场了。冷藏箱在不锈钢外壳的保护下被送上飞机,送到Kite Pharma公司位于加利福尼亚州埃尔塞贡多(El Seguando)的T细胞生产中心。

Kite公司早就准备好了。在马休斯先生决定加入CAR-T细胞疗法临床试验的那一天,公司就给他分配了一个专属的身份编号。当盛装细胞的袋子到达时,它会被贴上一个代表着身份编号的条形码。

这是一个非常重要的措施,因为细胞生成环节的任何一点差错都可能导致患者回输的是其他患者的细胞,那将会带来灾难性的后果。

同时,身份编号也给CAR-T疗法的生产过程带来了人性化的影响,因为所有Kite公司的员工都知道自己是在为某位患者制造可能挽救生命的疗法。

“你知道自己的手中握着生命的希望,”Kite公司的技术运营执行副总裁Tim Moore先生说:“我们知道工作的重要性,而且都非常投入地希望能够为患者带来积极的改变。”

当马休斯先生的细胞到达Kite公司的工厂后,工作人员对它们进行进一步的检测,确保它们没有在运送过程中融化或者被过度冷冻。然后技术人员对袋中的细胞进行纯化,将T细胞与任何残留的浆细胞或血红细胞分离。接着,纯化的T细胞被放入培养箱中进行培养。

下面,改造T细胞的基因工程就要开始了!

训练出一支消灭肿瘤的细胞军队

通过一个称为转导(transduction)的过程,Kite公司使用无害的病毒将一个基因转入马休斯先生的T细胞中,这个基因会让T细胞靶向淋巴瘤细胞表面的一个称为CD19的蛋白。基因工程的目标是训练这些T细胞,使它们围困住肿瘤细胞并且杀死它们。

但是只有几个T细胞战士是不足以打败怪兽的,马休斯先生需要一支军队。

所以Kite公司的团队将改造过的细胞放进培养箱中让它们增殖一个星期,直到细胞的数量达到200万个。这是让CAR-T疗法产生效果的细胞数量。

又一个星期过去了,Kite公司反复检测这些细胞,确保它们无菌,强效,达到可以回输到患者体内的标准。这时,快递员会回来将CAR-T军队送回波士顿。

在马休斯先生这边,他在康涅狄格的家中继续他的日常生活,等待着科学家们对它的T细胞“施魔法”。“从某种角度来说得知一家价值数十亿的公司在为治愈你一个人的癌症而努力,这是一件很令人欣慰的事,”马休斯说:“不过同时这也有些让人惴惴不安。”

在接受血液成份分离两周之后,马休斯先生接到了电话通知:他的T细胞已经变成CAR-T细胞,它们正在飞回波士顿的路上,准备与怪兽开战了。9月18日是他接受这些CAR-T细胞的日子,不过在这之前,他还需要做好其他准备。

调整身体,迎接对战

在解冻马休斯先生的CAR-T细胞之前,医生们对他进行了连续三天的化疗。这一次,化疗的目标不是他的癌细胞,而是他身体里残存的T细胞。这一步骤是为了给即将注入的CAR-T细胞扫清障碍,让它们能够在患者的血液中自由地游动,从而最大程度地发挥出杀伤癌细胞的效果。

化疗结束后,马休斯先生重新住进了医院。第二天,在一个被他称为“平淡无奇”的15分钟的输液过程中,他和他经历了漫长历程的T细胞团聚了。

之后就是等待。

▲Dana-Farber癌症研究所(图片来源:维基百科)

第一天,除了觉得有点累以外没什么了不起的,马休斯先生说。

第三天,在黛安的陪同下,他在医院的走廊里散步,走了四英里。

这时候高烧开始了。对CAR-T疗法最常见的反应称为细胞因子释放综合征(cytokine releasing syndrome),这是免疫系统进入高速运转的结果。从某种角度来说,这是疗效的特征而不是副作用,因为高烧症状表明CAR-T细胞在工作。

但是高烧非常严重的话可能致命,Dana-Farber的肿瘤学家Nikiforow博士说,1/3接受CAR-T治疗的患者会因为高烧需要住进ICU(重症监护室)。

马休斯先生的高烧让他的散步活动立刻停止,不过它并没有变得特别严重,最终医生们用了一些方法让高烧得到了控制。随后出现的神经系统的副作用让马休斯先生有说话时想不起词或者犯糊涂的症状。他的唾液腺一度肿大了24个小时,让他的腮帮子上鼓起个大包,还引发了头疼。

不过最终这些副作用都消退了。

一周之后,马休斯先生回到家里,等待着那个最关键的答案:CAR-T疗法有效么?

幸运的75%

一个月以后,马休斯先生在黛安的陪同下回到Dana-Farber癌症研究所,检查结果表明他的癌症对疗法产生了部分反应。这意味着CAR-T疗法减少了他的癌症负担,但是癌症还没有完全消失。

“所以他属于产生反应的那个75%的部分缓解患者群,我们希望在将来的几个月里他能够变成完全缓解群中的一员,”Nikiforow博士说。

这个耗时一个月,前后有超过150名医生、护士、科学家和快递人员参与的治疗过程,在马休斯先生和其它患者身上的最终证明了CAR-T疗法的有效性。临床试验的成功,最终使得两项CAR-T疗法(诺华的Kymriah的和Kite的Yescarta)先后被美国FDA批准用于治疗罕见而且致命的血液癌症。

马休斯先生的下一次复查将在12月份,他希望体内那些受训的T细胞能够有更好的表现。即便这个愿望不能实现,马休斯先生对CAR-T疗法可能给其它患者带来的希望仍然赞不绝口。

自从被确诊以后,马休斯先生成了网上淋巴瘤患者团体的活跃会员,传递积极的想法和安慰。

马休斯先生说:“如果没有这一疗法会发生什么?我只有51岁,我还能为这个世界贡献很多光和热。还有很多患者和我一样。这个疗法可能拯救上百名,甚至上千名患者的生命。想想看这些人在他们的生命中将给这个世界带来多少贡献。这是我们无法用数字来衡量的!”

我们希望通过无数科学家的努力,细胞疗法带给癌症患者的运气不再是75%,而是100%。

参考资料:

[1] The fantastic voyage of a bag of cells shipped west to be trained in the art of cancer killing

[2] www.yescarta.com

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